"The Substance," yaşlanan bir Hollywood aktrisi ve aerobik eğitmeni olan Elisabeth Sparkle'ın (Demi Moore tarafından canlandırılıyor) hikayesini anlatıyor. Elisabeth, artık çok yaşlı olduğu gerekçesiyle bir TV kanalından kovulur. Umutsuzlukla dolu bir öfke anında, kendisine isimsiz bir şekilde verilen bir numarayı arar ve "The Substance" olarak bilinen karanlık bir bilim kurgu vücut geliştirme programıyla bağlantıya geçer. Ona plastik torbalara mühürlenmiş tıbbi ekipmanlar verilir ve yeni "kendisi" hakkındaki protokol ile ilgili bilgilendirilir — ancak program, bunun aynı zamanda eski "kendisi" olacağı konusunda uyarır. Talimatlar şöyle der: "İkiniz aslında birsiniz."