Güvenlik Operasyonları Bölümü ajanı Leon S. Kennedy, kaçırılan bir doktoru kurtarmaya çalışırken görevi gizemli bir kadın tarafından kesintiye uğrar. Aynı zamanda, Biyoterörizm Güvenlik Değerlendirmesi İttifakı ajanı Chris Redfield, Batı Kıyısında Alcatraz Adası'ndan kaynaklandığı anlaşılan açıklanamayan bir enfeksiyon salgınını araştırıyor. Kurbanların tek ortak noktası, yakın zamanda Alcatraz Adası'nı ziyaret etmiş olmalarıdır. Bu ipucunun ardından Chris ve ekibi, onları yeni korkuların beklediği adaya doğru yola çıkar.